一分的诈金花游戏下载

壽命之謎:神經興奮性高,個體壽命短?


來源:Nature自然科研   時間:2020-01-29 12:00:13


原文作者:Nektarios Tavernarakis

神經系統發出的信號可以有效地調控壽命。現在看來,總神經興奮也似乎是壽命的關鍵決定因素。

我們為什么會衰老,如何衰老,以及為什么只有少部分人可以活到百歲,這些問題使我們著迷了千年。在過去的幾十年里,我們了解了衰老的速率對內因和外因都高度敏感,這些因素通過各種基因通路來調控細胞和系統過程,進而影響衰老1。

Zullo和同事在《自然》雜志上發表文章揭示了這一持久探索的新轉折:神經系統與衰老之間的意外聯系2。他們發現總神經元興奮性是壽命長短的一個主要決定因素,興奮性在短壽命個體中較高,而在長壽命個體中較低。作者也描述了這一作用中的一些分子因子,并將其與一個著名的壽命調控因素——胰島素或胰島素樣生長因子1(IGF1)信號傳導——聯系起來。

《自然》論文:

Regulation of lifespan by neural excitation and REST

長按并識別右方二維碼,進行下載

衰老以一種未被完全理解的復雜方式影響著神經系統3-5。也許沒那么直觀,但反過來神經系統也在影響著衰老:神經系統的信號可以調控機體的衰老速率6-10。雖然已知神經系統可以影響從無脊椎動物到哺乳動物的物種的壽命,但是其潛在的分子機制尚未明確。

Zullo和同事通過研究去世前沒有表現出認知缺陷的老年人的大腦組織來開展這項研究。作者分析了額皮質的基因表達圖譜,發現了一個有趣的相關性:長壽個體中的神經興奮相關基因和神經元突觸連接功能相關基因表達下調,但抑制性神經傳遞的相關基因表達則沒有下調。

這是如何發生的呢?作者發現下調的基因可能是轉錄調控蛋白REST的目標基因,該蛋白通常可以抑制神經元興奮相關基因和突觸功能相關基因11。先前的研究12,13暗示了REST在防止神經元網絡過度興奮、保持其穩態、抗氧化壓力和隨時間推移保護神經元中的作用。(例如,刪除REST基因增加了小鼠皮質的神經活動,使小鼠容易受到抑制性神經傳遞阻滯劑的影響,進而加劇神經元興奮并導致癲癇。)這些新發現直接將長壽與REST活性增加和神經興奮下降關聯了起來。

這一相關性僅僅是衰老過程的必然結果,還是其中包含著因果關系呢?為了找出答案,Zullo和同事轉向了秀麗隱桿線蟲這一具有可塑性的試驗動物平臺,其在揭示調控壽命機制方面有著不可估量的價值14。

作者發現,神經活動伴隨著線蟲衰老而增加。此外,無論是抑制總神經興奮和突觸神經傳遞,或是抑制神經肽分子信號傳導,都會延長秀麗隱桿線蟲的壽命。實際上,緩和興奮性神經傳遞以減少總神經活動足以使線蟲更長壽。相反,抑制抑制性神經傳遞會增加神經活動并縮短壽命。因此,總神經興奮是線蟲和人類壽命的重要調節器。

為進一步挖掘線蟲中的這一過程,作者集中研究了哺乳動物REST蛋白在線蟲中的對應蛋白SPR-3和SPR-4蛋白15。正是由此,這一研究開始揭示與胰島素/IGF1信號傳導的關聯,這是對營養物質產生細胞響應的關鍵所在。低胰島素/IGF1信號傳導與線蟲的長壽有關。

Zullo等人發現減少神經活動帶來的長壽需要DAF-16,在秀麗隱桿線蟲中與低胰島素/IGF1信號傳導相關的壽命延長也需要這一轉錄因子。同時,神經元SPR-3和SPR-4是低胰島素/IGF1信號傳導條件下壽命延長的關鍵因素。神經元興奮所需基因在低胰島素/IGF1信號傳導條件下以SPR-3/4依賴性方式下調表達。另外,攜帶胰島素受體DAF-2突變的線蟲顯示出SPR-3和SPR-4導致的神經興奮下降,這是激活DAF-16所必需的。同樣,在氧化壓力條件下,需要SPR-3和SPR-4才能激活DAF-16。值得注意的是,在攜帶 DAF-2突變的動物中刪除SPR-3/4會使其恢復較高水平的神經興奮,縮短它們的超常壽命。

總的來說,這些在秀麗隱桿線蟲中得到的發現表明,壓力和胰島素/IGF1信號傳導都通過SPR-3和SPR-4來調節神經活動。反過來,這會影響DAF-16——整合神經興奮和胰島素/IGF1信號以提高壓力耐受性和延長壽命的另一關鍵聚焦點(圖1a)。究竟如何通過減少神經興奮來激活DAF-16還有待研究。

圖1 | 線蟲和哺乳動物的壽命受神經興奮調節。a,Zullo和同事指出,在秀麗隱桿線蟲中,SPR-3和SPR-4蛋白降低了參與神經興奮和突觸神經傳導的基因的表達。SPR-3和SPR-4因此起到抑制神經興奮的作用。由此導致轉錄因子DAF-16的激活(通常被神經興奮抑制),促進了長壽和抗氧化壓力。氧化壓力和胰島素/胰島素樣生長因子I(IGF1)信號傳導都是影響壽命的因素。新發現暗示,這兩種因素一定程度上是通過影響SPR-3/4和神經興奮起作用的。b,作者還發現在人類和小鼠中,SPR-3和SPR-4的對照蛋白REST下調了大腦皮質中神經興奮所涉及的基因。隨后被抑制的神經興奮激活了DAF-16的對照蛋白FOXO1。REST在長壽人類的皮質中表達增加,但與神經興奮相關的基因表達被下調了。

一條類似信號轉導通路似乎也在哺乳動物中起作用(圖1b)。Zullo等人發現在人類中,REST在細胞核中的表達和水平與DAF-16對應蛋白FOXO1的表達和水平相關。此外,在人前額皮質神經元中也發現了REST和FOXO1。

作者指出,抑制體外培養的小鼠皮質神經元的神經興奮會增加FOXO1的細胞核表達水平。并且小鼠中年齡依賴性的核FOXO1表達水平上升需要REST。線蟲和哺乳動物之間的相似之處表明,REST–FOXO1(或SPR-3 / 4–DAF-16)軸是神經系統功能影響衰老機制的關鍵部分。此外,總神經興奮的減少是由低胰島素/ IGF1信號傳導導致的壽命延長的主要因素。

這些發現為之前的研究工作提供了新的啟示。例如,一些抗痙攣藥物可以延長秀麗隱桿線蟲的壽命——這再次表明總神經活動對壽命的調控作用。然而,這些化合物以復雜的方式起著作用,并且它們的抗衰老作用可能并不完全依賴于神經系統。與REST介導的神經興奮下降不同,一些抗痙攣藥物的作用不依賴于DAF-16,并會進一步延長攜帶DAF-2突變的動物壽命。

另一項秀麗隱桿線蟲的研究工作揭示了壽命與抑制神經遞質分子5-羥色胺信號傳導之間的聯系,5-羥色胺與機體對營養的響應有關17。這一研究表明阻斷5-羥色胺受體的抗抑郁藥物可以延長壽命,可能是通過模擬飲食限制來實現的(眾所周知,飲食限制可以延長壽命)。

鑒于飲食限制與低胰島素/IGF1信號傳導相關,而低胰島素/IGF1信號傳導通過REST限制總神經興奮,那么REST(或SPR-3/4)是否也對營養壓力條件下壽命的延長有貢獻呢?Zullo和同事認為這并不可能,因為抑制秀麗隱桿線蟲成蟲的神經興奮,即使停止喂食,仍然會導致線蟲壽命延長。但是鑒于停止進食并不總是等同于卡路里限制狀態,因此這一分子軸可能會發揮一些作用。

Zullo和同事的發現不只提供了關于總神經興奮和衰老之間聯系的見解,還通過胰島素/IGF1架起了整合神經活動和代謝之間的通路,這一通路之前并未得到過重視。這一整合可以微調生物的生理機能,合理安排行為適應來優化生物的環境適應度并提高其生存率。

此外,通過緩沖總神經興奮變化并保持適度的神經元網絡活動平衡,REST或許還可以預防與年齡相關的神經系統疾病,從而促進長壽。實際上,有越來越多的證據將神經過度興奮與阿爾茨海默氏病關聯在一起18-20。因此,REST和其他控制神經興奮的分子可能是旨在抗擊衰老所帶來的退化和弊端的干預手段的靶標。

參考文獻:

1.Lopez-Otin, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G.Cell153, 1194–1217 (2013).

2.Zullo, J. M.et al.Nature574, 359–364 (2019).

3.Lu, A. T.et al.Nature Commun.8, 15353 (2017).

4.Camandola, S. & Mattson, M. P.EMBO J.36, 1474–1492 (2017).

5.Mattson, M. P. & Arumugam, T. V.Cell Metab.27, 1176–1199 (2018).

6.Ailion, M., Inoue, T., Weaver, C. I., Holdcraft, R. W. & Thomas, J. H.Proc. Natl Acad. Sci. USA96, 7394–7397 (1999).

7.Apfeld, J. & Kenyon, C.Nature402, 804–809 (1999).

8.Wolkow, C. A., Kimura, K. D., Lee, M. S. & Ruvkun, G.Science290, 147–150 (2000).

9.Alcedo, J. & Kenyon, C.Neuron41, 45–55 (2004).

10.Bishop, N. A., Lu, T. & Yankner, B. A.Nature464, 529–535 (2010).

11.Schoenherr, C. J. & Anderson, D. J.Science267, 1360–1363 (1995).

12.Pozzi, D.et al.EMBO J.32, 2994–3007 (2013).

13.Lu, T.et al.Nature507, 448–454 (2014).

14.Kenyon, C. J.Nature464, 504–512 (2010).

15.Smialowska, A. & Baumeister, R.Neurodegen. Dis.3, 227–232 (2006).

16.Evason, K., Huang, C., Yamben, I., Covey, D. F. & Kornfeld, K.Science307, 258–262 (2005).

17.Petrascheck, M., Ye, X. & Buck, L. B.Nature450, 553–556 (2007).

18.Siskova, Z.et al.Neuron84, 1023–1033 (2014).

19.Ping, Y.et al.PLoS Genet.11, e1005025 (2015).

20.Frazzini, V.et al.Cell Death Dis.7, e2100 (2016).

原文以Moderation of neural excitation promotes longevity為標題發表在2019年10月16日的《自然》新聞與觀點上

喜歡今天的內容嗎?喜歡就點個“在看”吧

  版權及免責聲明:凡本網所屬版權作品,轉載時須獲得授權并注明來源“環球光伏網”,違者本網將保留追究其相關法律責任的權力。凡轉載文章,不代表本網觀點和立場。

延伸閱讀

最新文章

江蘇省生活垃圾焚燒發電中長期發展指導規劃(2019-2030) 江蘇省生活垃圾焚燒發電中長期發展指導規劃(2019-2030)

精彩推薦

產業新聞

美司法部起訴多家電信公司借助法律阻止機器人騷擾電話 美司法部起訴多家電信公司借助法律阻止機器人騷擾電話

熱門推薦

一分的诈金花游戏下载 5分11选5app-最新安装下载 安徽安徽十一选五走 北京塞车pk10直 广西十一选五走势 闲来湖南麻将辅助软件 今日竞彩足球比分推荐分析 足球彩票比分规则 七乐彩 广东十一选五开奖号 捷报比分网官网下载 14场胜负 浙江11选5的开奖 国标麻将比赛 nba比分推存 11选5北京一定牛 广东36选7